导读：对胰岛素新剂型的研发是一场“不间断的革命”，一切旨在更好地满足临床需求。
胰岛素发展史——短效、中效、长效……，之后是？
1921年，胰岛素首次被分离提纯并很快应用于临床。由于作用时间短，最初的胰岛素需要每天多次注射才能满足治疗需求。
图1 胰岛素发展史
而随着科技的进步，更长生物利用度、更低给药频率的胰岛素相继进入临床。同时随着放射免疫分析学的发展，人们逐渐了解到，生理性胰岛素的分泌涉及到餐后和基础两个部分。而基础胰岛素制剂中存在的固有峰值会导致低血糖风险的增加。因此，对于基础胰岛素类似物的开发旨在实现两个目标——消除胰岛素峰值和延长药效，甘精胰岛素和地特胰岛素达到了人们的期待。
那么，胰岛素的作用时间能不能再延长一些？高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂的成功研发鼓舞了科研人员对胰岛素周制剂的探索。
胰岛素周制剂之“icodec”
2020年发表的研究显示，在未接受胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者中，胰岛素icodec周制剂（每周使用一次）相比甘精胰岛素（每日使用一次），尽管研究采用了更为严格的剂量滴定方案（每周剂量增加28个单位）和更为积极的空腹血糖目标（3.9-6.0mmol/L），在降糖疗效（降低HbA1c）和安全性（严重低血糖事件发生频率）方面，两者表现出了相似的结果。
2021年，于《糖尿病护理》杂志发布的两篇研究报告进一步扩展了icodec的临床应用潜力。
研究一：对起始剂量的探索
将接受基础胰岛素治疗但血糖控制不佳的T2DM患者的治疗方案转换为icodec或甘精胰岛素。电脑
在本研究中，科研人员评估了两种icodec起始方法的差异，其中一种是负荷剂量，即启动剂量为初始剂量的两倍。
结果表明，在连续血糖监测的15和16周期间，主要结果指标——TIR（3.9-10.0 mmol/L）icodec组在统计学上显著优于甘精胰岛素，并且在数值上优于非负荷剂量方案。低血糖发生率与甘精胰岛素U100相当，且不受初始负荷剂量的影响。
研究二：对剂量调整方案的探索
在未接受胰岛素治疗的T2DM患者中，以甘精胰岛素为对比，评估了三种icodec不同滴定策略的差异，为期15周或16周，首要评价标准为CGM监测下的TIR（3.9-10.0mmol/L）。
甘精胰岛素组和其中两icodec组的空腹血糖目标为4.4-7.2mmol/L，其中一组的每周剂量增量为28单位（相当于甘精胰岛素组4单位/天），而另一组的剂量增量较小，为21单位/周；第三组icodec组一方面采用更为积极的空腹血糖目标（3.9-6.0mmol/L），同时采用较大的剂量增量（28单位/周）。
结果显示，所有组TIR均有明显改善，血糖目标越严格，低血糖发生率越高，但未发生严重低血糖，TBR很小。
研究作者认为，每周增量较小的药物滴定方案显示出血糖控制和低血糖风险之间的“最佳平衡”，主要的区别在于更严格的血糖目标（3.9–6.0 mmol/L）更容易出现低血糖，4.4–7.2 mmol/L的血糖目标对于任何一种滴定方法都是适合的。
胰岛素周制剂之“BIF”
Weekly Basal Insulin Fc（BIF）是当前另外一款备受关注的胰岛素周制剂，其为一种融合蛋白，结构上将一种新的胰岛素单链变体与人lgG-Fc结构域结合，设计用药方法为每周皮下注射一次。
1期临床研究显示，在药代动力学方面，T2DM（T2DM）患者每周使用BIF一次，峰谷曲线平坦，药代动力学呈现线性，日间和受试者之间的可变性较低；相比每日用药一次的基础胰岛素，BIF的峰谷曲线表现更平坦。更新的研究进展已于2021ENDO和ADA大会相继发表。
其中，ADA大会公布的研究显示：BIF 5mg、10mg、20mg的平均半衰期（T1/2）估计范围为11-16天，每次给药后的BIF暴露量随剂量增加而增加，3种不同剂量的达峰时间（Tmax）均为第4天左右。
于ENDO大会发布的研究旨在T2DM患者中，与德谷胰岛素相比，评估了BIF在受试者接受治疗32周时的安全性和有效性。主要研究结果：
?HbA1c改善不劣于德谷胰岛素：在第32周时，所有治疗组均较基线血糖均有显著改善（p＜0.001），BIF组在HbA1c的改善方面不劣于德谷胰岛素。且无夜间低血糖前提下，实现HbA1c＜7%的比例，BIF与德谷胰岛素相似。
?低血糖风险：与德谷胰岛素相比，BIF组低血糖发生率明显更低，大多可自行或通过口服碳水化合物恢复。
图2 HbA1c的变化
胰岛素周制剂或许会改变糖尿病的管理现状
对于T2DM患者来说，若胰岛素周制剂进入临床，将显著减少患者每日胰岛素注射负担，增加治疗依从性和持久性，这一点已由GLP-1RA周制剂做出示范。此外，已有研究表明，基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗可改善血糖控制，同时限制单个成分的副作用。可以设想，未来胰岛素周制剂可以与GLP-1RA周制剂相结合，创造出一种患者只需每周注射一次的使用更简单的产品。
胰岛素周制剂也可能对1型糖尿病患者具有吸引力。可以设想，基础胰岛素周制剂可以让1型糖尿病患者仅需要关注餐时胰岛素的使用，在用餐时间、用餐次数和食物选择方面给予患者更高的灵活性。
本文小结
对胰岛素新剂型的研发是一场“不间断的革命”，一切旨在更好地满足临床需求。而在未来，胰岛素周制剂可能会改变当前糖尿病的管理格局。
医脉通编译整理自：Jay S. Skyler.Diabetes Care.2021 Jul; 44（7）: 1459-1461.https://doi.org/10.2337/dci21-0011.
