ISCHEMIA研究的思考
作者：郭晓纲 教授
单位：浙江大学医学院第一附属医院
欧美稳定性冠心病分别称为".稳定性冠状动脉疾病（SCAD）"和 ".稳定性缺血性心脏病（SIHD）"，稳定性冠心病包括慢性稳定性劳动性心绞痛、缺血性心肌病和急性冠状动脉综合征。近十年来，随着临床试验和汇聚分析结果的公布，其治疗策略趋于明确。
COURAGE研究选择了血管狭窄70%以上、静息心电图或运动试验表明缺血或心绞痛80%以上的患者。PCI不能改善患者预后(随访12年结果也一致)，但能改善心绞痛症状；在缺血面积大于10%的亚组中，PCI能改善缺血程度。BARI-2D2型糖尿病患者血管狭窄超过50%，运动试验呈阳性，或狭窄超过70%，并发现血液重建(包括PCI与冠状动脉搭桥不能改善患者的预后，但在因血管病变严重而接受冠状动脉搭桥治疗的亚组中，预后有所改善。20世纪90年代，血流储备分数（FFR，Fractional Flow Reserve）横空出世。20世纪90年代，血流储备分数（FFR，Fractional Flow Reserve）横空出世。FAME-2研究聚焦于FFR指导血运重建，发现PCI可改善FFR≤0.稳定型冠心病患者预后(5年随访结果一致)。ORBITA单支病变稳定性心绞痛患者创造性地采用假手术进行随机双盲。研究结果表明，支架放置后6 运动耐力和心绞痛的缓解程度与安慰效果相似。然而，该研究主要包括单个病变和简单病变，样本量小。共有200名患者被分组，只有6周的随访时间很短，无法分析远期心血管预后。运动时间主观性强，研究结果也引起了相当多的讨论。因此，目前的共识是，再血管治疗不能减少心肌梗死和死亡，随着时间的推移，缓解症状的好处也消失了。
然而，既往的研究也有许多值得讨论的地方：首先，因为COURAGE和BARI-2D裸支架主要用于研究时代，药物支架的比例分别为3.1%和34.7%。因此，裸支架时代的研究结论可能在药物支架时代过时。其次COURAGE和BARI-2D研究要求对冠状动脉造影患者进行筛选。冠状动脉造影完成后，高危患者可直接植入支架，因此可能不是高危患者。COURAGE和BARI-2D研究中的PCI没有在FFR在指导下，不符合当前理念。第四，既往的研究对患者缺血程度没有严格的要求，因此选择了更多的低危患者，可能无法反映血液重建的治疗优势。第五在COURAGE 和 FAME 再血管治疗不包括在研究中CABG。
这一系列的问题催生了ISCHEMIA该研究由美国国立心肺血液研究所研究（NHLBI）经过10年的资金投资近1亿美元，目的是中重度SIHD患者中比较OMT侵入性治疗策略的疗效。研究的主要排除标准包括eGFR<30 ml/min、近期心肌梗死（MI）、左心室射血分数（LVEF）<左主干狭窄，35%>50%或基线时不可接受的心绞痛（unacceptable angina）。大多数肾功能正常的受试者首先接受盲法冠状动脉CT血管造影可以消除冠状动脉左主要病变和无梗阻性冠状动脉病变（CAD）的受试者。研究的目的是确定缺血性心脏病的稳定性（SIHD）高危患者的最佳治疗策略。为确定除最佳药物治疗外，最佳血液重建的初始侵入性策略是否能减少心血管死亡、非致命性心肌梗死、需要恢复的心脏骤停、不稳定的心绞痛或心力衰竭。平均随访时间约为3.5年。研究的次要目标是确定与保守策略相比，初始有创策略是否能得到改善：1）心血管死亡或心肌梗死的复合因素；2）心绞痛症状和生活质量；3）所有死亡率；4）包括中风在内的一级和二级终点的净临床效益。美国心脏协会会议于2019年在宾夕法尼亚州举行（AHA 2019）上，（ISCHEMIA）研究结果令人震惊。
根据负荷影像试验或运动耐力试验，本研究包括来自37个国家和地区320个中心的5179名受试者（ETT），招募了5179例稳定的案例CAD、射血分数正常、中度至重度心肌缺血的患者。超过50%的患者在基线上有严重的可诱发缺血，33%为中度，12%为轻度。并随机分为两组：干预组(2588例)进行冠状动脉造影，然后根据必要性进行OMT血管重建[经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG）]；OMT组(2591例)单独使用OMT初始保守策略。随机分组是在血管造影前进行的，大约三分之二(73%)的患者在分组前进行冠状动脉CTA，目的是排除左主干病变或无冠状动脉狭窄的患者。共筛选出8、518例患者，排除3、339例患者，最终将5、179例患者纳入试验，中位随访3.2年。研究中，患者中位年龄64岁，女性23%，非白人34%，西班牙裔16%，糖尿病患者41%，心绞痛史90%。
ISCHEMIA研究的主要结果是心血管死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛/心力衰竭引起的复合事件，西雅图心绞痛量表也用于研究（Seattle Angina Questionnaire）评估了侵入性治疗策略对心绞痛和生活质量的影响。结果表明，在3.2年的平均随访中，保守治疗组和侵入性治疗组的发生率分别为13.6%和12.3%（P=0.34)第六个月，主要终点的累计发生率分别为3.4%和5.3%，第五年分别为18.2%和16.4%。结果表明，在3.2年的平均随访中，保守治疗组和侵入性治疗组的发生率分别为13.6%和12.3%（P=0.34)第六个月，主要终点的累计发生率分别为3.4%和5.3%，第五年分别为18.2%和16.4%。因此，结论认为，侵入性治疗策略并不能改善患者的预后，而不是保守治疗。在生活质量方面，侵入性治疗策略可以使患者SAQ分数提高了4分左右，对于心绞痛发作频率较高的患者，分数提高了更多。结论认为，侵入性治疗策略可以改善与心绞痛相关的健康状况。
7项西雅图心绞痛问卷（SAQ）在随机化前1.5、3、6个月及随机化后每6个月评估患者的健康状况。生活质量的主要终点是SAQ总分（SS），包括次要终点SAQ心绞痛的频率（AF）生活质量结果（QoL）。最终，共有4617例患者(89%)完成了基线QoL并纳入评估QoL分析。其中，80%的患者在随访前两年完成SAQ评估。中等年龄为65岁（IQR：59-71)，23%是女性，27%是非白人，16%是西班牙裔，40%是糖尿病。基线SAQ SS、AF和QoL评分分别为74±19分、81±20分和62±26分；20%的患者基线SAQ AF评分≤60分。研究表明，主要结果SAQ干预组在3个月、1年、3年内支持患者，如图5所示。与整体队列相比，SAQ总分更倾向于支持每天/每周心绞痛或每月至少一次心绞痛的患者。
SAQ血管造影后支持总分PCI或CABG可明显缓解心绞痛。
一年内，50%的干预组患者无心绞痛，OMT组仅为20%。QoL评分也说明比较简单OMT相比，PCI或CABG可改善中重度缺血SIHD病人的生活质量。
此前着名的COURAGE研究与BARI 2D研究发现，与最佳药物治疗相比，冠状动脉支架治疗的应用并不能降低心肌梗死和死亡的风险。ISCHMIA研究再次得出相同的结论。2014年发表的基于5项临床研究的汇聚分析结论也认为，冠状动脉介入治疗不能使患者受益更多（JAMAIntern Med. 2014; 174(2): 232-240）。
然而，2019年的一项汇聚研究被纳入FFR引导下PCI稳定冠状动脉病变患者的三种随机试验（FAME 2、DANAMI-3-PRIMULTI 和 Compared Acute研究。全球54个地方共招募了2400名受试者，其中1056人随机分配FFR引导PCI，药物治疗随机分配1344人。主要结果是心脏死亡或心肌梗死。我们包括了FAME (5.5年随访)DANAMI-3-PRIMULTI长期随访数据(随访4.7年)。与药物治疗相比，中位随访35个月(4分间距12-60个月)后，FFR引导PCI可以观察到，心脏死亡或心肌梗死的复合终点显著降低(风险比0.72.95%可信区间0.54–0.96；P?=?0.02）。组间的差异主要是由心肌梗死引起的。
同时，ORBITA研究创造性地利用假手术对单支病变稳定性心绞痛患者进行随机双盲，尽管初步研究结果显示，支架放置后6 运动耐力和心绞痛的缓解程度与安慰效果相似。然而，研究作者在一年后重新分析了数据，发现PCI组患者运动耐力明显增加(增加20.7秒，95% CI， -4~45.5s），而且在多巴胺激发试验中，PCI显著改善缺血 (1.07 segment units; 95% CI, 0.70–1.44; P<0.00001)。并且PCI (49.5%)明显改善心绞痛症状 versus 31.5%; odds ratio, 2.47; 95% CI, 1.30–4.72; P=0.006；number needed to treat=5).
综合考虑COURAGE、BARI 2D、RITA-2、ORBITA以及ISCHMIA对于病情稳定的缺血性心脏病患者，根据现行指南原则，最佳药物治疗应作为主要治疗手段，更严格掌握冠状动脉支架治疗的适应证，但同时也发现这些患者的血液运输重建治疗（包括PCI和CABG），不良事件的发生率并没有比最佳药物治疗增加。尤其是心肌缺血症状严重的患者，如果在FFR血运重建不仅能显著改善患者的临床症状，还能改善患者的临床预后。
主要参考文献
1、 Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR, Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Booth DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Mancini GB, Weintraub WS; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1503-16. doi: 10.1056/NEJMoa070829. Epub 2007 Mar 26. PMID: 17387127.
2、 Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P, Maron DJ, Zhang Z, Jurkovitz C, Zhang W, Hartigan PM, Lewis C, Veledar E, Bowen J, Dunbar SB, Deaton C, Kaufman S, O'Rourke RA, Goeree R, Barnett PG, Teo KK, Boden WE; COURAGE Trial Research Group, Ma
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