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电脑ALK融合在当前非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点中关注度名列前茅，这主要是因为自酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药进入临床后，显著延长了ALK阳性患者的生存。目前总生存期（OS）突破5年的患者，在临床中已经比比皆是，一线使用克唑替尼治疗、再序贯使用其他ALK-TKI的患者，真实世界研究中的中位OS可达到7年[1-4]。对晚期NSCLC而言，这样的疗效已经非常优秀，实现了将ALK阳性NSCLC转化为一种“慢性病”的目标。电脑不过为了获得长期生存，ALK阳性NSCLC的靶向治疗也需要不断规范化和优化，例如在克唑替尼一线序贯治疗模式中，就需要精准判断转换不同ALK-TKI的指征和时机，从而尽可能延长每一种ALK-TKI的治疗持续时间，让靶向药物的治疗价值最大化，本文将对这一问题进行浅析。对ALK阳性晚期NSCLC，合理的序贯治疗有哪些意义？
从定义上说，序贯治疗是指不同药物或干预措施的依次使用，其主要目的则是为了实现患者生存获益的最大化。尤其是对晚期癌症患者，OS目前仍是判定临床获益的“金标准”，如果合理的序贯治疗能够达到最长的OS，将无疑会成为医生和患者都青睐的治疗模式。而在晚期NSCLC的治疗中，可用于序贯治疗的药物和方案也是非常丰富的（图1）。图1.可用于序贯治疗的不同药物及单药/联合治疗方案当前对晚期NSCLC进行系统性药物治疗时，传统化疗、针对驱动基因的靶向治疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗，都有着各自合适的应用场景和获益人群，因此做好“排兵布阵”显得尤为重要。ALK阳性晚期NSCLC属于靶向治疗的典型获益人群，临床中往往会优先应用ALK-TKI，且ALK-TKI目前也已经“三代同堂”，为一线治疗及可能的后线序贯治疗提供了许多可能性，而序贯治疗对延长患者生存的意义也较为明确。一项真实世界回顾性研究显示，在接受一代/二代ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，能接受3-4种不同ALK-TKI治疗患者的中位OS可达56个月，使用2种TKI治疗患者的中位OS为42个月，而仅使用1种TKI治疗患者的中位OS仅为15个月（图2）。这反映出患者如有条件接受治疗，则ALK-TKI序贯治疗有较好的临床价值，且该研究中最常见的序贯治疗模式，就是克唑替尼一线序贯治疗（占序贯治疗患者的60%）[5]。图2.多种ALK-TKI序贯使用，有较明确的临床获益而随着靶向治疗的不断发展，近年来报告的多项真实世界研究中，克唑替尼一线序贯治疗能使患者的中位OS超过7年[1-4]。但充分实现这种序贯治疗模式获益的重要前提，是准确把握序贯治疗的时机，最合理地转换使用不同的ALK-TKI。众所周知，对肿瘤患者转换治疗药物，通常发生在疾病进展之后，而这种转换往往并不会影响患者的无进展生存期（PFS）。在临床研究中，转换为其他药物或方案的序贯治疗，对研究所评估的单一治疗药物或方案PFS数据并不会产生影响，但可能对患者OS数据产生明显影响[6]，许多允许治疗组患者交叉（Cross-over）的NSCLC临床研究中都存在这种影响。选择合理的转换时机，则会对序贯治疗的整体获益有着非常重要的影响：如果在未出现疾病进展时就更换治疗药物，过早开始后线治疗，原有治疗药物的获益就未得到全部发挥、总体治疗时长也相应缩短；在治疗进展后视耐药机制，换用合适的后线治疗药物，则是相对更合理的选择，能使一线、二线乃至更后线治疗“药尽其用”，从而让OS获益最大化（图3）。以此前提到的真实世界回顾性研究为例，多因素分析显示，一线应用的ALK-TKI治疗时间（DoT）较长，与二线应用ALK-TKI的DoT较长显著相关，同理二线应用ALK-TKI的DoT较长也与三线ALK-TKI的DoT较长显著相关（p值均<0.0001）[5]；而在多种慢性疾病及需长期用药的患者管理中，非医学原因（即缺乏临床疗效/缓解、副作用或依从性差之外的原因）的换药，则往往与临床结局恶化显著相关[7]，这对ALK阳性肺癌治疗也有参考意义。因此在美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威NSCLC诊疗指南中，均建议对驱动基因阳性患者，应在一线治疗发生疾病进展后进行后线治疗。克唑替尼一线序贯治疗的临床实践经验，也证明进展后换药才是更有利的选择。精准应用和机制优势，让克唑替尼一线序贯治疗得到认可
目前已有多项随机对照临床研究和真实世界研究，详细报告了克唑替尼一线序贯治疗，在临床中的实际应用模式和临床结局，且大多为克唑替尼一线治疗进展后，序贯其他ALK-TKI治疗。如克唑替尼对比阿来替尼，一线治疗日本ALK阳性晚期NSCLC患者的J-ALEX研究中，克唑替尼组患者从随机化分组到首次更换治疗的中位时间为12.3个月，较中位PFS更长（10.2个月），提示更换治疗方案的时间节点是在疾病进展后发生的[8]。ALEX研究最终OS分析也显示，克唑替尼组的5年生存率达到64.11%，与阿来替尼组相当（60.85%），反映出在克唑替尼一线进展后换药的序贯治疗模式，有明确的长生存价值。而较早的PROFILE 1014研究[9]及法国真实世界研究[2]，也为克唑替尼一线治疗发生进展后换药，且患者均体现出明确的长期生存。其中法国真实世界研究的中位OS更是突破了7年，且三代ALK-TKI洛拉替尼的出现，有望进一步扩大克唑替尼序贯治疗的生存获益[10]。上述克唑替尼一线序贯治疗的良好获益，与克唑替尼本身的作用机制和治疗耐药机制也密不可分。克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的一线治疗时，对经典EML4-ALK融合（主要指V1/V3变体）、多种非经典ALK融合和ALK复杂融合均有效（图4）；且克唑替尼的治疗耐药机制中，ALK扩增和突变耐药，大多可由二代/三代ALK-TKI解决，旁路耐药发生率相比二代ALK-TKI较低，从而为继续使用ALK-TKI序贯治疗提供了更多机会。图4.克唑替尼对经典EML4-ALK融合、多种非经典ALK融合和ALK复杂融合均有效克唑替尼一线序贯治疗模式的显著临床获益，已得到临床研究和真实世界经验的充分证实，成功为ALK阳性晚期NSCLC树立了7年长生存的新基准，且靶向药物的不断发展还有望进一步延长生存。但为了让患者的治疗获益最大化，临床工作者需要合理和规范化进行序贯治疗，以疾病进展作为序贯治疗的转换时机，并根据动态基因检测结果和患者实际病情，选择最合适的序贯治疗药物，这样才能帮助患者实现更长久、更有质量的生存。
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